大象公会 | 中国人为什么用不上平价救命药

　　大象公会（idxgh2013），作者：徐子铭。

　　近期热映的电影《我不是药神》，很可能是今年最有价值的中国影片。剧情改编自真实事件：徐峥饰演的保健品店主在一群癌症患者的恳求下，成了某种印度产‘救命药’的总代理商，由此卷入生活和法律的漩涡中。

《我不是药神》剧照

　　‘救命药’需要代购，已经成了中国重病患者无奈的选择。从印度、土耳其、孟加拉、以色列购买的仿制药，正源源不断流入中国。

　　同一种药品，国内‘正版’原研药的价格，常常是印度仿制药价格的十倍以上。新闻报道称，一家印度代购商月流水可以达到 700 万元人民币。

　　仿制药，为什么印度行，中国不行？很多人将此归咎于专利法和加入 WTO 导致的医药专利壁垒。

　　但事实上，这并非主要原因。真正的问题在于，在中国开发仿制药，从头到尾都举步维艰。

　　仿制药，专利壁垒不是事

　　专利壁垒的确广泛存在于制药行业。比如《我不是药神》中化名‘格列宁’的格列卫，是白血病人们的救命药，自诞生之日起就自带专利。

格列卫是一种直接推动了人类进步的药物。它可能是人类历史上第一种真正的‘靶向药物’。

　　从发现靶点到 2001 年获批上市，格列卫的‘出生’整整耗费了五十年，制药企业诺华投资超过 50 亿美元，直接成就了 5 位美国科学院院士，还催生了两项足以获得诺奖的重大发现。

　　格列卫这样的研发周期和投入，如果没有专利，估计就再也没有企业愿意生产了。所以，它的价格也非常惊人。

　　2015 年，瑞士产的原版格列卫，100mg * 60 片一盒定价 23500 元，根据不同的适应症，够用两周至两个月不等。在中国，由于独特的关税、定价和销售制度，它的价格更加惊人。即便是在邻国印度，原厂格列卫的价格也在一万人民币左右。

　　不过对印度人而言，原版药价格高昂并不十分要紧，因为印度实行了一套独特的制度来保证仿制药的生产，使得印度成为世界公认的仿制药第一大国。仿制药不是‘假药’，它是‘仿制’其他专利药进行研发和生产的正规药物。

印度低药价不仅造福本国人民，也造福了难以负担高药价的外国人，印度仿制药出口已逐步产业化。

　　一提到‘为什么中国仿制药不行’，很多分析就将专利壁垒当作问题的关键，搬出印度曾经长期对外国药品专利的不支持，以及对国际‘药品专利强制许可’的执行力度。

　　所谓‘药品专利强制许可’，简单来讲，就是当重大公共健康危机发生——比如说传染病、发病率高的重大疾病，而该国又没有能力生产‘救命药’时，就可以通过一系列法律框架和谈判，强行取得专利。

　　但很少有人注意到的是，印度为仿制药提供的法律制度性支持，中国法律制度并非没有提供。

　　和印度一样，中国也经历过长期没有专利相关法律法规的年代，以及有专利法但几乎没有执行的年代。1985 年第一版专利法根本没有保护药品。直到 1992 年，为了入世谈判，中国出台了一系列过渡性法规。2001 年加入世贸组织后，中国才有了规范的药品专利法规。

　　‘强制许可’也有法规支持。早在 2006 年 1 月，中国就通过了《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》。2015 年，卫计委又出台了《关于印发中国癌症防治三年行动计划（2015-2017 年）的通知》，其中提到：

　　按理说，中国可以拥有跟印度一样强大的‘药品专利强制许可’谈判能力。不过，由于各方利益难以平衡，这项规定在中国《专利法》颁布 30 年以来，一次都没有被实践过。

　　连在 2005 年禽流感肆虐的时期，中国也没有批准广州白云山对‘救命药’达菲的强制许可请求，而是通过谈判，让罗氏把达菲的生产授权给了其他两家企业。

　　事实上，在专利制度方面，中国的专利法和宽松的专利管理已经尽力了。就在今年，国务院还出台了‘20 号意见’，放宽了专利限制，鼓励强制许可。

　　想要做仿制药，专利甚至可以完全不是问题——最近的十年刚好是仿制药的黄金时间，因为‘专利断崖’来了。

　　药品专利的保护也有一定期限，一般是 6 年。2013-2020 年，全球每年专利到期品种平均超过 200 个，其中不乏明星品种。2014 年，全球有 326 个原研药的专利到期，都可以合法仿制。

　　因此，中国难以造出廉价的仿制药给患者使用，并不能怪到专利制度头上。虽然中国化学药品批号 95% 以上都给了仿制药，但从品类、疗效到价格，中国的仿制药都奇怪地毫无优势可言。

　　层层掣肘的中国仿制药行业

　　在中国做新药难，做仿制药也难。做药难，首先就难在药企能力的不足。

　　为了说明这一点，首先要从制药的生产流程说起。

　　制药非一日之功，化工原料要经过一系列复杂的处理，这个过程中的产物叫医药中间体。最终得到的有效成分，称为原料药，也就是药品中的有效成分。有了有效成分，我们还要把它提纯，加入药品辅料，做成真正的胶囊、药片、注射剂。这是需要一整个产业链才能完成的事。

　　如果你要做一种仿制药，除了把‘正版’研究透，还要寻找合适的中间体、原料药，以及药品辅料了。而这些东西，大多数是由全国四千余家中小型药企生产的。

　　中国大多数原料药和制剂药企都是中小企业，‘百强’的市场集中度大概只有 50% 左右，远低于全球范围内的 80% 左右。其中，很多企业连《药品生产质量管理规范》（GMP 质量标准）和环保排污的要求都达不到。

中国原料药和制剂药企数量统计。2016 年 GMP 质量体系‘实装上线’、环保严查运动之后，这些企业的数量一下锐减将近一千家。

　　企业规模上不去，获得融资能力和研发能力也上不去。至今中国生产和出口量最大的原料药，还是低端老四样：维生素，食品添加剂、甜味剂，抗生素。这些‘大路货’占据产能，同时带来原料药生产利润低下、高端品种依赖进口的问题，形成恶性循环。

　　药品辅料的问题更是一言难尽。

　　相比于美国 FDA 要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准，中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。虽然早在 2006 年中国就出台过《药用辅料生产质量管理规范》（药辅 GMP 标准），但这个标准是非强制的，疏于管理、无人监督。

药品辅料，就是淀粉、膜衣、崩解剂、黏合剂、胶囊壳等等，帮助你更好地咽药和发挥药物作用的成分。

　　别小瞧药品辅料的作用。一颗好的胶囊能够决定一粒药是在口腔、胃里还是肠道里准确地散开，进而直接影响仿制药的药效。一颗糟糕的胶囊则可能来自铬超标的工业明胶。

2014 年中国发生毒胶囊事件，约 9000 万粒有害胶囊流入市场。

　　当原料齐备，你的仿制药终于可以研发制造了。这时候你需要解决的核心难题就来了：怎么确定仿制药和原来的药物效果一样？

　　仿制药可不是‘假药’，做仿制药和开发新药一样，都需要规范的研发、生产、审评。光把药品的‘物质’照样造出来还不够，还需要保证‘一致性’——药理上一样，对人体的作用也一样。

　　然而，就在几年前，中国仿制药的一致性评价标准还是一片混乱。

　　比如，要审评‘一致性’，首先得确定用来参照的原版药物是什么，专业名词叫‘参比制剂’。要仿制阿莫西林，就得从全世界那么多品牌的阿莫西林里选择一种，才能有标准。

　　中国报备参比制剂的正式制度长期缺席。即便报备了，也有可能不能获得原研药企业的支持，甚至因为原版药退市完全买不到药。国内还出现过某品种的参比制剂公布太晚，导致 43 家企业集体‘抄错对象’的惨案。

文件出来后，43 家企业发现自己集体跑错了路。

　　因为审评制度和标准上的缺失，长期以来，国产仿制药安全而低效，参比制剂混乱、晶形和剂型随便、辅料业余、疗效无把关，除了肯定含有宣称的成分，其他一切都是不确定的。

　　2008 年后，中国多次抽查了当时市面上合格的国产仿制药，与原研药进行‘体外溶出曲线’的对比，发现几乎所有的国产仿制药都和原研药相去甚远。

体外溶出曲线研究，可以在体外模拟人体对药物的溶解吸收情况。如果仿制药和原研药的溶出曲线差异太大，则疗效非常可疑。

　　好在，2013 年，中国终于出台了仿制药一致性评价制度。溶出曲线已经纳入了评价‘药学一致性’的重要指标。虽然技术标准极不完整，但总归是一大进步。

　　但别以为这就完了，因为后面还有更棘手的‘生物等效性’的检验难题。

　　要审评仿制药的‘生物等效性’，就很可能需要通过临床试验这一大难关。

　　由于相关规定，中国的临床实验只能在获得批准的、数量有限、排期紧缺的‘临床试验基地’进行。这些基地大多同时又是三甲医院，仿制药难以搞出科研成果，这些基地的冷淡态度也就可想而知。

　　而最难的还在后面：

　　2006 年国家药监总局局长郑筱萸因巨额受贿被执行死刑后的十年里，中国的医药审批一直谨慎行事，压量、拖期、能不批就不批。结果十年后，忽然到来的医药风口让中国的监管部门措手不及。

郑筱萸巨贪数百万，批准多种‘假药’上市。沈阳一家杀鼠灭虫剂厂商将其姓名注册成了品牌，表示对贪官的痛恨。

　　2015 年，中国负责药品审评的官员一共只有一百多人，需要面对一万多件新药、仿制药、医疗器械和进口药物的临床和上市申请，以及数千件补充申请和备案。

　　监管者的解决办法是：想方设法把你们打回去。

　　于是就有了 2015 年 ‘731 公告’中著名的积压与拖延条款，以专利期届满时间设卡，将很多已经排到了审评门口的仿制药直接赶回家：

　　好消息是，在不断的降积压手段之后，我们药品注册申请的积压项目，终于从 2015 年高峰时的近 22000 件，降到了 2016 年底的 8863 件，并在之后的一年中继续下降。

　　好了，费尽千辛万苦，你的仿制药终于通过了审评。

　　据估算，一个仿制药要在中国走通这个正规流程，至少需要 500 万到 1000 万人民币——这还不算各级寻租、积压拖延的成本。

　　由于做药难，中国的仿制药整体上并不便宜。

　　比如易瑞沙（吉非替尼，Iressa），由阿斯利康研发，是用于非小细胞肺癌的靶向药物。2016 年国家药品价格谈判之后，原版 250mg * 10 片/10 天量的零售价是 2358 元。

　　易瑞沙在中国的专利已经在 2016 年 4 月到期，随后大批国资企业开始仿制。2017 年 2 月，齐鲁药业的首仿品种‘伊瑞可’获批上市，10 天量的价格是 1850 元。

　　如果去代购印度版的仿制易瑞沙，10 天量约合 211 元。当然，它在中国算‘假药’。

　　用上救命药，依然不容易

　　如前所述，救命药即便在中国成功仿制，也很难人人买得起，一时半会指望不上。不过，中国人还有一根救命稻草：国家药品价格谈判，即由政府出面，向原产药企压低售价。

　　截至去年，累计谈判成功药物共有 39 种，基本上降价幅度都在‘打五折’以上。

　　以最成功的替诺福韦（Viread）为例。这是一种由吉利德开发的乙肝一线用药，进入中国时的价格是 1500 元 300mg * 30 片（一月量）。2016 年，替诺福韦的专利有效性被几家中国企业起 诉。经过几轮复杂的拉锯，法院判决替诺福韦所有专利无效，大批国产仿制药挤进战场。

　　同年，替诺福韦参与了国家价格谈判，直接降价 67%，变成 499 元一个月，仅略高于印度版本。

　　不过，国家药品价格谈判的滞后性，使印度仿制药依然具有强大竞争力——现在，国内的患者已经开始从印度、老挝和孟加拉代购副作用更小的‘替诺福韦二代’TAF 了，代购价大概只有 400 元一个月。

　　而且，即便原版药品在国家谈判后降价了，或者有厂家真的生产出了良心价的国产仿制药，你也不一定能用得上。

　　这是因为，虽然中国的医保药品目录是通用的，由卫生部门确定，但医院采购、使用管理和核算报销政策是分省的，并且涉及到当地人社部门。多数一般药品只能靠药企反复公关，一个省一个省地拿下，或者拿不下。

行业网站‘华招医药网’总结的各省对国家谈判药品的态度。

　　而且，国家医保药品目录平均五年才更新一次。

　　虽然形势在逐渐好转，但在未来的几年中，国产平价救命药仍将是可望不可及。中国患者代购印度‘假药’的困局，仍将持续下去。

　　不要忘了，依据检方的不起 诉决定书，‘药神’的原型陆勇之所以被法律宽恕，首要因素是因为其替病友代购的行为全部是无偿帮助，未收取任何额外费用，因此未被认定为销售行为。

　　如果病友信赖的代购者不再是陆勇这样完全无偿的完美被告人，所购药品依然被中国法律定义为‘假药’，那么代购者仍必然构成刑法上的销售假药罪而身陷囹圄。

　　这是一部电影难以解决的问题。